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  3. β2-微球蛋白與認知功能障礙的研究進展

    發表時間:2021/4/8   來源:《中國醫學人文》2021年6期   作者:易濤,張玲,何娟,張平
    [導讀] 近年來,我國認知功能障礙相關疾病患者的數量也不斷增加,僅2015年我國癡呆(認知功能障礙嚴重減退)患者數量有接近700萬例

            易濤,張玲,何娟,張平
            南華大學附屬南華醫院神經內科,湖南衡陽,421001
            通訊作者:張平,Email:516387382@qq.com
            【摘要】
            關鍵詞  β2-微球蛋白  認知功能障礙  綜述
            近年來,我國認知功能障礙相關疾病患者的數量也不斷增加,僅2015年我國癡呆(認知功能障礙嚴重減退)患者數量有接近700萬例,給社會帶來了重大的財政負擔。鑒于認知功能障礙相關疾病的高發病率,尋找和識別更多的危險因素就具有了重要的研究價值。近年新的認知功能障礙危險因素陸續得到發現,一個潛在的風險標志就是β2-微球蛋白,此前血清β2-微球蛋白一直用于評估腎功能的變化,但最近研究發現β2-微球蛋白在促進衰老方面具有重要的作用,現就β2-微球蛋白與認知功能障礙發生、發展的相關研究作以綜述。
            關鍵詞:β2-微球蛋白  認知功能障礙  綜述
    1.β2-微球蛋白的歷史
       β2-微球蛋白(β2-microglobulin)是由淋巴細胞等細胞產生的小分子球蛋白,廣泛存在于血漿中,平時基本上維持在一個動態穩定的水平[1]。由于β2-微球蛋白主要經腎臟排出,且基本上不再返流入血[2]。因此,β2-微球蛋白最開始只是作為腎損傷的敏感生物指標,但隨后的研究發現在HIV患者出現癥狀之前的18個月就存在β2-微球蛋白升高的現象,但是當時的研究中只是將其作為早期檢測AIDS患者的一個血液指標[3]。
            近年來,不斷有研究發現在β2-微球蛋白與認知功能障礙相關疾病存在關聯。首先是在HIV相關認知功能障礙患者的血及腦脊液中發現存在β2-微球蛋白水平的顯著升高[4],同時對阿爾茲海默癥等一系列合并認知功能障礙的患者體內均存在一定程度的升高,才發現β2-微球蛋白的水平與患者的認知功能存在明顯的相關性,并且對AIDS患者的進一步研究中,研究者逐漸開始發現β2-微球蛋白對神經的損傷,直到在2015年nature的一篇文章明確指出β2-微球蛋白具有促進衰老、損害認知功能的作用,證實了β2-微球蛋白與認知功能障礙存在相關性,但目前對于其損失認知功能的機制暫不明確,主要考慮與以下幾個方面相關。
    2.β2-微球蛋白與神經炎癥   
       在發現β2-微球蛋白對神經發生的損害作用后,進一步的研究證實:其機制在于通過結合Toll樣受體4。在小鼠體內,β2-微球蛋白可以通過激活Toll樣受體4,從而啟動TLR 4/MyD 88/NF-κB信號通路,引發神經炎癥的瀑布式反應,從而損傷老鼠的認知功能。
            TLR 4/MyD 88/NF-κB信號通路是介導機體炎癥反應的重要途徑,參與多種疾病的發生與調控。β2-微球蛋白進入腦內后,可以通過結合模式識別受體識別相關分子TLR 4,激活MyD88依賴性途徑,從而活化NF-κB,最終導致炎癥介質和細胞因子的釋放,誘導神經炎癥的發生。
             對于TLR 4/MyD 88/NF-κB信號通路,臨床上對其存在少量的通路抑制劑,來拮抗β2-微球蛋白誘導的神經元凋亡作用。有研究表明姜黃素可有效降低TLR 4的結合能力,抑制該信號通路,降低炎癥因子NF-κB的表達;并且,臨床上常用的藥物艾司洛爾在口服的情況下具有抑制海馬TLR 4/MyD 88/NF-κB信號通路表達、改善腦缺血再灌注損傷大鼠學習記憶能力的作用。這對于臨床上防治β2-微球蛋白促炎癥作用提供了一些新視角。
    3.β2-微球蛋白與神經發生
       多年來,研究人員普遍認為中樞神經系統神經元沒有再生能力,但對哺乳動物腦內神經干細胞的研究發現其具有再生分化能力,完全顛覆了這一觀點。

    海馬齒狀回一直保持產生新神經元的潛能,而且在成年動物體內持續不斷有新神經元形成。
       β2-微球蛋白作為主要組織相容性復合體的重要組成部分,參與神經系統中神經元分化及突觸可塑性等過程,并且起著舉足輕重的作用。新近研究表明,β2-微球蛋白可破壞海馬功能,損傷海馬神經發生的水平,進而記憶能力。此外外源性β2-微球蛋白注射到小鼠海馬組織中,可以降低大鼠海馬DG區的神經發生水平,損害年輕小鼠的認知功能,而抑制β2-微球蛋白基因表達,神經發生受損情況能夠被改善,并且β2-微球蛋白以年齡依賴的方式消極地調節大腦的神經再生能力,還可以通過ALK5抑制劑系統地減弱β2-微球蛋白的表達,改善大鼠受損的神經發生水平,改善小鼠的認知功能。
        但目前在臨床上ALK5抑制劑主要用于肺癌患者的治療,其費用較高,存在不低的臨床不良反應,并且其藥物是否能透過血腦屏障,其效果具體如何目前仍存在疑問,這些都嚴重限制了ALK5抑制劑對于β2-微球蛋白誘導的神經發生障礙的臨床應用。
    3.β2微球蛋白與神經毒性
            在透析相關的疾病中,β2-微球蛋白最為人知的是其淀粉樣作用,作為淀粉樣纖維優先聚集在組織周圍,引起組織炎癥。但除了淀粉樣纖維所起的病理作用外,在寡聚狀態下的β2-微球蛋白淀粉樣蛋白對于神經元同樣具有嚴重的損害作用,因此有人推測高濃度的可溶性β2-微球蛋白對于神經元同時還具有神經毒性,并且這種擔憂也得到了臨床證據的支持,即血液透析與認知障礙的風險有關。
            有相關研究證實,通過側腦室注射β2-微球蛋白可以誘導大鼠出現焦慮和抑郁樣行為,盡管其致病機制暫不明確,但是β2-微球蛋白的神經毒性是明確的。當然,需要指出的是,β2-微球蛋白不能通過完好的血腦屏障,其入腦的途徑是否是通過其他途徑目前暫不清楚,亟待進一步的研究發現。
             結論
            綜上所述,β2-微球蛋白與認知功能障礙的具有密切的聯系,其機制主要涉及通過促進神經炎癥、抑制神經發生、神經毒性等作用來損害認知功能,這給人們研究認知功能障礙疾病提供了新的視角,對于完善認知功能障礙的發病機制開創了新的角度,但是目前對于β2-微球蛋白的研究仍明顯不夠,需要更多、更深入的研究來進一步挖掘其發病機制。臨床上早期檢測潛在認知功能障礙患者的β2-微球蛋白,有助于對高危患者的早期識別和干預,從而避免認知功能障礙疾病的繼續進展。
            
    參考文獻:
    1.Stoppini, M. and V. Bellotti, Systemic amyloidosis: lessons from beta2-microglobulin. J Biol Chem, 2015. 290(16): p. 9951-8.
    2. 冀紅霞,王俊濤,蔣丹丹.β2-微球蛋白測定的臨床應用[J].醫學信息旬刊,2012;(7):432-433.
    3.張欣,閆惠平,檀玉芬,郭繼橋,劉妍,馬冬梅,張海萍. HIV感染者血β2微球蛋白(β2MG)的臨床意義[J].中華實驗和臨床感染病雜志,2008;2(4):42-45.
    4.    Zipeto, D., M. Serena, S. Mutascio, F. Parolini, E. Diani, E. Guizzardi, V. Muraro, E. Lattuada, S. Rizzardo, M. Malena, M. Lanzafame, G. Malerba, M.G. Romanelli, S. Tamburin, and D. Gibellini, HIV-1-Associated Neurocognitive Disorders: Is HLA-C Binding Stability to beta2-Microglobulin a Missing Piece of the Pathogenetic Puzzle? Front Neurol, 2018. 9: p. 791.
    基金支持:該論文受2020年湖南省自然基金《調控海馬焦亡(pyroptosis):硫化氫抗帕金森病相關認知功能障礙新機制》(項目批準號:2020JJ4553?)、2017年國家自然基金《硫化氫調控海馬warburg效應-小膠質細胞極性改善帕金森病認知功能障礙》(項目批準號:?81771178)、南華大學2020年度科研立項項目《基于CYP2C19基因檢測指導致殘性缺血性腦卒中精準抗血小板治療》(項目批準號:南華科發【2019】02)支持
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